סכרת סוג 2

המצב הטרום סכרתי וחשיבותו בהקשר לאבחנת מחלת הסכרת

המצב הטרום סכרתי, למרות שמו, מגדיר קבוצת סיכון לא רק למחלת הסכרת אלא גם לתחלואת לב וכלי דם. באחוז לא מבוטל מאוכלוסיית העולם המערבי ניתן למצוא ערכי סוכר בדם בטווח ה"טרום סכרתי" (גבוהות מהערך התקין אך נמוכות מההגדרה הרשמית של מחלת הסכרת). בקרב קבוצה זו בוצעו בשנים האחרונות ניסיונות רבים ומוצלחים למנוע (או לפחות לדחות) את התפתחות מחלת הסכרת ותחלואת הלב וכלי הדם.

ההגדרה הרשמית של המצב הטרום-סכרתי, כפי שניתנה ע"י איגוד הסכרת האמריקאי (ADA) כוללת את כל האנשים שיש להם אפילו בדיקה בודדת של סוכר בדם החורגת מהערכים התקינים, אך אינה עומדת בקריטריונים של איגוד הבריאות העולמי לאבחנה של סכרת. לאור זאת, תחת ההגדרה של טרום סכרת נכללים כלל האנשים עם אי סבילות לגלוקוז (Impaired Glucose Tolerance=IGT- ערכי סוכר בדם בין 140-200 מ"ג/ד"ל שעתיים לאחר העמסת סוכר) ו/או גלוקוז מופרע בצום (Impaired Fasting Glucose=IFG).

לגבי ההגדרה של IFG, קיים ויכוח בספרות בין האגודה האמריקאית לסכרת (ADA) והאגודה האירופאית לחקר הסכרת (EASD) מה הם ערכי הסוכר הנכללים בטווח זה. האגודה האמריקאית לסכרת המליצה בעבר לקבוע את ערך הסף 100 מ"ג/ד"ל כערך המבדיל בין רמות סוכר תקינות בצום לבין IFG. לעומתה, המלצת ה-EASD היא להותיר את ערך הסף כ-110 מ"ג/ד"ל כך שטווח ה-IFG נותר בין 110-125 מ"ג/ד"ל. הדיון היכן למתוח את הגבול בין הערך התקין של רמות הסוכר בצום ובין המצב הטרום-סכרתי הופך לאחרונה להיות מורכב יותר היות ונמצא כי בקבוצות אתניות שונות ניתן להגדיר סיכון מוגבר לסכרת באמצעות ערכי סוכר שונים. בנוסף, נמצא כי הסיכון למחלת הסכרת עולה כבר בערכי סוכר הנמצאים בתוך הטווח התקין בקרב קבוצת הגיל הצעירה, במיוחד לנוכח קיום גורמי סיכון נוספים למחלת הסכרת.

המצב הטרום-סכרתי, כאמור, מתייחס לאלו המוגדרים כ-IFG ו/או לאלו המוגדרים כ-IGT. מתוצאות מחקרים אפידמיולוגים על קבוצות אוכלוסייה שונות, מתברר כי לא קיימת חפיפה טובה בין תוצאות מבחן העמסת הסוכר ובדיקת רמות הגלוקוז בצום, כך שאבחנה של מצב טרום סכרתי מתייחסת לכל אלו שרמת הסוכר בדמם נמצאה חורגת מהטווח התקין לפחות במבחן אחד, ואינה מחייבת מתאם בין שתי הבדיקות. כאמור, המלצת ועדת מומחים של האגודה האמריקאית לסכרת הייתה להוריד את ערך הסף של IFG ל – 100 מ"ג/ד"ל כדי להגדיל את המתאם בין בדיקת הסוכר בצום ובין מבחן העמסת הסוכר. בעקבות שינוי הקריטריונים עלה שיעור המוגדרים כסובלים מ - IFG בעולם כולו בעשרות אחוזים. כך לדוגמא, בדנמרק עלה מספר הטרום-סכרתיים מ-11.8% באוכלוסייה הבוגרת ל-37.6%, מספר הטרום- סכרתיים בקבוצת הגיל 40-64 בארה"ב עלה מ- 8.5 מיליון ל- 24.9 מיליון  ו- 28.7% מכלל האוכלוסייה בסין וכ -45.7% בצרפת יוגדרו כסובלים מ –IFG.

בדומה לתהליכים המוכרים בפתופיזיולוגיה של סכרת מסוג 2, גם בשלב הטרום סכרתי קיים חוסר יחסי באינסולין במקביל לעמידות לאינסולין ברקמות הגוף, כך שערכי הסוכר בדם גבוהים מהטווח התקין. מספר מחקרים שהתפרסמו לאחרונה מצביעים על כך שמצב ה-  IFG נגרם עקב עמידות לאינסולין בכבד, המתבטאת ברמות סוכר גבוהות בצום ואילומצב ה - IGT נובע בעיקר מעמידות לאינסולין בשרירי הגוף (האחראים על קליטת עיקר הסוכר מהדם לאחר ארוחה).

מה המשמעות הקלינית של אבחנת מצב טרום סכרת?
1. סיכון מוגבר להתפתחות סכרת מסוג 2 – הסיכון להתפתחות סכרת בקרב אנשים עם ערכי סוכר בטווח של טרום-סכרת הינו גבוה פי 6 לעומת אנשים עם ערכי סוכר תקינים.  בין 3-10% מהאנשים עם טרום-סכרת יתקדמו תוך שנה לערכי סוכר המתאימים לאבחנה של מחלת סכרת מסוג 2. נתונים אלו מבוססים בעיקר לגבי אנשים עם אי סבילות לגלוקוז. בתוכנית למניעת סכרת בארה"ב (DPP) נמצא כי השיעור השנתי של התפתחות סכרת בקרב טרום-סכרתיים עמד על כ-10%. ככלל, ברוב האוכלוסיות הנבדקות, שיעור המעבר מטרום-סכרת  לסכרת גלויה הינו דומה. עם זאת חשוב לזכור כי במחקרי תצפית ארוכי טווח נמצא כי לא כל האנשים עם ערכי סוכר בטווח הטרום-סכרתי יתקדמו לסכרת גלויה, אלא רק כ-50% מהם. יתרה מזו, בין רבע לשליש מאנשים אלו יחזרו לערכי סוכר תקינים במעקב ארוך שנים.

2. סיכון מוגבר לתחלואת לב וכלי דם– בהשוואה לאנשים עם ערכי סוכר תקינים וסבילות תקינה לגלוקוז, נוכחות של ערכי סוכר בטווח הטרום סכרתי מהווה גורם סיכון להתפתחות תחלואה ותמותה הנובעת מפגיעה בלב ובכלי הדם במח. באחד המחקרים נמצא כי הסיכון להתקפי לב ולשבץ מוחי בקרב טרום-סכרתיים הינו פי 2-3 יותר מאשר הסיכון בקרב אנשים עם ערכי סוכר תקינים, והינו גבוה במיוחד בקרב צעירים עם טרום-סכרת. למעשה הסיכון למחלת לב וכלי דם בקבוצה זו כמעט ושווה לסיכון בקרב חולים עם סכרת גלויה, ובכך, ככל הנראה, עיקר החשיבות באבחנת המצב הטרום-סכרתי. אחד ההסברים לסיכון המוגבר לתחלואה לבבית הינו נוכחות גבוהה יותר של יתר גורמי הסיכון למחלה טרשתית כבר בקבוצת הטרום סכרתיים, בדומה לחולי סכרת מסוג 2. במספר מחקרים הכוללים גם מחקרים  אשר בוצעו באוכלוסייה הישראלית, נמצא כי בנוכחות טרום-סכרת נמצא שיעור גבוה יותר של טריגליצרידים (שומני הדם), רמות נמוכות יותר של High Density Lipoprotein  Cholesterol (הכולסטרול ה"טוב") וערכים גבוהים יותר של לחץ דם והשמנה מרכזית.

כאמור, הגדרה של מצב טרום סכרתי נעשית על ידי בדיקה של רמות הסוכר בדם. יחד עם זאת, ישנם מספר גורמי סיכון נוספים למחלת הסכרת, מלבד רמות הסוכר בדם, המגדירים אוכלוסיה הנמצאת בסיכון לחלות בסכרת מסוג 2.
מבין גורמי סיכון אלו ניתן למנות את השמנת היתר, נוכחות סיפור משפחתי של מחלת הסכרת (קרוב משפחה מדרגה ראשונה), רמות שומנים (טריגליצרידים) גבוהות, היסטוריה של סכרת הריונית בקרב נשים ועוד.
ישנם מספר סרגלים המאפשרים לרופא ו/או למטופל לחשב את הסיכון לסכרת באוכלוסיות שונות, על פי גורמי הסיכון השונים. גם בישראל בוצע מחקר גדול שבדק את הסיכון לפתח סכרת בקרב קבוצות סיכון שונות וניתן על פי תוצאותיו לחשב את הסיכון לפתח סכרת באוכלוסיה בישראל. 
 

חשיבות הבדיקה הגנטית באיתור סיכון למחלת הסכרת
לאחרונה, נמצא כי בדיקת הגן Transcription factor 7-like-2 (TCF7L2) מאפשרת לאתר אנשים הנמצאים בסיכון מוגבר לחלות בסכרת מסוג 2, גם ללא קשר ליתר גורמי הסיכון המפורטים מעלה. המיוחד בבדיקה של גן ספציפי זה היא שחשיבותה להגדרת הסיכון המוגבר לסכרת נמצאה בכל שלושים וחמישה המחקרים שבוצעו עד כה לבדיקת נושא זה. המחקרים בוצעו באוכלוסיות שונות, בעלות מוצא אתני שונה, הן בגברים והן בנשים, בגילאים שונים ובפיזור משתנה של כל יתר גורמי הסיכון. בכל המחקרים נמצא כי נוכחות מוטציה (שוני גנטי) בגן המסוים הזה (TCF7L2) גורמת לעלייה ניכרת בסיכון לפתח סכרת מסוג 2.

בקרב 50% מהאנשים עם טרום סכרת אשר להם מוטציה חיובית של TCF7L2 תתפתח סכרת מסוג 2 תוך 3 שנים, לעומת עד כ-30% בקרב טרום-סכרתיים ללא נוכחות של המוטציה הספציפית.

לאור השיעור העצום של טרום-סכרת בקרב העולם המערבי, הרי שלא ניתן להשקיע בטיפול מניעתי (כמפורט בהמשך) בקרב כל המיליונים הרבים הלוקים בטרום-סכרת. לכן, קיים צורך אמיתי בזיהוי אותה קבוצה של אנשים, אשר להם סיכון גבוה במיוחד לפתח סכרת מסוג 2, ויש יסוד סביר להניח כי קבוצה זו תהנה במידה הרבה ביותר בהתערבות למניעת התקדמות לכדי סכרת.

על ידי שימוש בבדיקה הגנטית של TCF7L2, במקביל להערכת הסיכון הקליני על יתר סרגלי הסיכון הקיימים, ניתן לאתר את אלו הנמצאים בסיכון גבוה במיוחד לסכרת אשר מרביתם גם יפתחו סכרת במהלך השנים הקרובות.

לא זאת בלבד, נמצא כי טרום סכרתיים אשר להם נמצאה גם מוטציה ב-TCF7L2, יגיבו בצורה הטובה ביותר לפעילות גופנית, ויורידו במידה המשמעותית ביותר את הסיכון העודף שלהם ללקות בסכרת על ידי פעילות גופנית, בהשוואה ליתר החולים אשר להם לא נמצאה אותה המוטציה.
 

הטיפול בחולה עם טרום-סכרת
הקו המנחה בגישה למטופל עם ערכי סוכר שנמצאו בטווח הטרום סכרתי הינו הסיכון המוגבר של אותו מטופל ללקות הן בסכרת והן במחלת לב וכלי דם:

א. שינוי אורח החיים – לא ניתן להפריז בחשיבות של התערבות באורח חייו של המטופל במטרה למנוע את התקדמותו מהמצב הטרום סכרתי לכדי אבחנה של סכרת גלויה. בכל המחקרים שפורסמו עד כה נמצא כי לשינוי תזונה, ירידה במשקל ו/או פעילות גופנית השפעה מגנה בפני התפתחות סכרת. בתוכנית מניעת הסכרת (DPP) הודגם כי ירידה במשקל של כ-6% ממשקל הגוף ההתחלתי ופעילות גופנית במשך כ-150 דקות בשבוע (כדוגמת הליכה מהירה) הצליחו למנוע כ-58% ממקרי הסכרת בקרב טרום סכרתיים (במעקב ממוצע של כ-2.8 שנים). יש לציין, כי למרות שבסיום המחקר רבים מהמשתתפים עלו בחזרה למשקלם ההתחלתי, ההבדל בהרגלי הפעילות הגופנית נותר בעינו, וכך גם האפקט המגן מפני התפתחות סכרת. במחקר מניעת הסכרת שנערך בפינלנד (Finnish Diabetes Prevention Study) נקבעו 5 יעדים לשינוי באורח החיים של נחקרים עם טרום-סכרת: 1. ירידה במשקל של למעלה מ- 5% ממשקל הגוף ההתחלתי. 2. תכולת שומן בדיאטה הקטנה מ- 30% מכלל הקלוריות. 3. הרכב שומן רווי בדיאטה הנמוך מ- 10% מכמות הקלוריות. 4. סיבים תזונתיים בדיאטה בכמות של לפחות 15 גרם לכל 1000 קילו קלוריות. 5. פעילות גופנית במידת מאמץ בינונית של לפחות 4 שעות שבועיות. מי מבין הנחקרים שהצליח לעמוד במספר הרב ביותר של יעדי אורח החיים הדגים את האחוז הנמוך ביותר של התפתחות מחלת הסכרת. מחקרים רבים נוספים הוכיחו את היכולת למניעת סכרת באמצעות התערבות אינטנסיבית בשינוי אורחות החיים (בעיקר על ידי דיאטה ופעילות גופנית) בקרב טרום סכרתיים בקבוצות אתניות שונות.

ב. טיפול תרופתי – מספר רב של מחקרים בוצעו בניסיון למנוע סכרת בקרב אנשים עם טרום-סכרת באמצעות טיפול תרופתי, בעיקר בתרופות אשר נעשה בהן שימוש נרחב בטיפול במחלת הסכרת עצמה: 1. Metformin – (Glucomin, Glucophage, Metformin Teva) בתוכנית מניעת הסכרת האמריקאית טיפול במטפורמין נמצא יעיל במניעת סכרת בקרב טרום-סכרתיים (ירידה של כ-31% בהשוואה לקבוצת הביקורת). 2. Acarbose (Prandase) – תרופה זו מעכבת את ספיגתן של הפחמימות במערכת העיכול ומורידה את שיא עליית הסוכר בדם לאחר הארוחה. מחקר ה- STOP-NIDDM  בדק את השפעת התרופה בקרב חולים עם טרום-סכרת והדגים ירידה של כ-25% במקרי הסכרת בקרב המטופלים בתרופה זו. יתכן ולתרופה זו יש השפעה חיובית גם על מניעת תחלואת לב וכלי דם בקרב טרום-סכרתיים, אך דרושים מחקרים נוספים להדגמת השפעה זו. 3. Rosiglitazone (Avandia, Rossini)– מחקר ה-DREAM  הדגים כי רוזיגליטזון מנע בכ-60% את התפתחות מחלת הסכרת בהשוואה לקבוצת הביקורת בקרב חולים עם טרום-סכרת. 4. Orlistat – (Xenical)  מחקר ה-XENDOS בדק את השפעת אורליסטאט (מעכבת ספיגת שומנים במערכת העיכול) בקרב מטופלים הסובלים מהשמנה, רבים מהם עם טרום-סכרת. במשך 4 שנות המעקב, הקבוצה שטופלה באורליסטאט הדגימה ירידה משמעותית יותר במשקל וכ-30% פחות מקרים חדשים של סכרת בהשוואה לקבוצת הביקורת.